受容体とは何か

多細胞生物の体内では、無数の細胞が連携して働いています。その複雑な共同作業を実現するため、細胞間では様々な情報伝達が行われていますが、その方法のひとつが「受容体」を介したシグナル伝達です。

受容体は細胞に存在する制御タンパク質で、様々なシグナル分子を選択的に受け取ります。主に細胞膜に埋まっていますが、細胞質や核表面にも存在します。

受容体に結合して生物学的反応を誘発するシグナルのことを「リガンド」といいます。リガンドとなる物質は、ホルモン、一部のアミノ酸、神経伝達物質、毒素または医薬品です。リガンドと受容体の関係は、酵素阻害剤の鍵と鍵穴の概念に似ています。つまり、リガンドは受容体の特定の部位に対して選択的・特異的に高い親和性を示すのです。リガンドごとに異なる受容体が存在している場合が多く、細胞の種類によって受容体の分布は大きく異なります。

受容体とリガンドの相互作用

リガンドが結合すると受容体に立体構造の変化が生じ、特定の生物学的反応が引き起こされます。シナプスの神経伝達や筋肉の収縮など、生物の様々な反応が受容体とリガンドの相互作用によって引き起こされます。

薬物に対して親和性が高く、薬物と結合して作用を発現する受容体を「薬物受容体」といいます。ほとんどの薬物受容体は、特異的な調節効果を示す制御タンパク質で、病気の治療を考える上で効果的な標的となります。

受容体の反応を誘引する薬を「作動薬（アゴニスト）」、逆に反応を阻害する薬を「拮抗薬（アンタゴニスト）」といいます。これまでに多くの種類の作動薬と拮抗薬が同定されており、細胞の働きを調べる実験や病気の治療に応用されています。

ほとんどの薬物受容体は、リガンド特異的な反応を示します。よって、治療上の効果的な標的となります。この特異的な反応をもっとも単純なモデルで考えると次のようになります。

リガンド（A）は、タンパク質結合平衡（K_a）で受容体（R）に結合します。このリガンド－受容体結合により、Gタンパク質（G）の結合が開始され、ARG複合体が形成されると下流のカスケードのイベントが引き起こされます。

この反応には三元複合体モデルなどの様々な拡張型モデルも存在します。それを表したのが下の図です。

このモデルでは、Gタンパク質共役型受容体（R*）の自発的異性化、Gタンパク質に対する受容体の親和性、作動薬又は拮抗薬の有無、不活性型のARG複合体（K_a、K_g）など、より複雑な要因も考慮されています。これらの要因に関するより詳細な考察を知りたい人は、Limbird L.E (2004)¹、Christopoulos A. and Kenakin T. G. (2002)³による論文や、薬理学の教科書などを調べてみるとよいでしょう。

膜貫通シグナル伝達の種類

細胞間で情報をやりとりするためには、シグナルが何らかの方法で細胞膜を通過する必要があります。細胞の外から内へ、または内から外へシグナルを伝えることを「膜貫通シグナル伝達」と呼びます。

膜貫通シグナル伝達の方法は様々ですが、主に4つのタイプに分類できます。

（a）リガンド依存性イオンチャネル型受容体
（b）酵素活性を内包する膜貫通型受容体
（c）Gタンパク質共役型受容体
（d）脂溶性リガンド

これらは、以下に示すように、それぞれ異なる戦略で細胞内外のシグナル伝達を行っています。

（a）リガンド依存性イオンチャネル型受容体

リガンドが結合すると開口し、細胞内外のイオンを通過させます。主に陽イオンを通すタイプのものと、陰イオンを通すタイプのものがあります。

（b）酵素活性を内包する膜貫通型受容体

細胞内に酵素と結合している部位をもつ受容体。細胞外にリガンドが結合すると細胞内の酵素が活性化しシグナルを伝えます。

（c）Gタンパク質共役型受容体

Gタンパク質はグアニンヌクレオチド結合タンパク質の略称です。GTPまたはGDPと結合することで、活性のON/OFFが切り替わります。Gタンパク質共役型受容体は細胞外にリガンドの結合部、細胞内にGタンパク質との結合部をもっています。リガンドが結合するとGタンパク質が活性化され、細胞内情報伝達が起こります。

（d）脂溶性リガンド

脂溶性リガンドは受容体の助けを借りることなく細胞膜を通過できます。細胞内に入った脂溶性リガンドは細胞質に存在する受容体と結合し、受容体を活性化させます。活性化したリガンド－受容体の複合体は核へ移行し様々な作用を発現します。

 

以上、細胞間情報伝達を担う受容体の働きについて紹介しました。受容体の生物学的および臨床的役割を正しく理解すれば、より適切な作動薬と拮抗薬を選択できます。この記事をきっかけに、ぜひ、いろいろ調べてみてください。

参考文献
1. Limbird L.E (2004) Mol. Interv. 4: 326. PMID: 15616162
2. Bridges T.M., and Lindsley C.W. (2008). ACS Chem. Biol. 3: 530. PMID: 18652471
3. Christopoulos A., and Kenakin T. G. (2002) Pharmacol. Rev. 54: 323. PMID: 12037145